Micardis plus 69

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Article original Journal of Human Hypertension (2003) 17, 569575. doi: 10.1038 / sj. jhh.1001592 telmisartan vs losartan-hydrochlorothiazide dans le traitement de hypertensiona essentielle légère à modérée Étude randomisée MAPA JM Neutel 1. RE Kolloch 2. PF Plouin 3. TW Meinicke 4 et H Schumacher 5 pour le Groupe d'étude OTELLOH 1 orange County Heart Center Research Institute, orange, CA, USA 2 Krankenanstalten Galaad, Bielefeld, Allemagne 3 Hpital Broussais, Paris, France 4 clinique Boehringer Ingelheim Pharma Research KG, Biberach, Allemagne 5 services médicaux données Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Allemagne Correspondance: Dr JM Neutel, orange County Institut de cardiologie de 1025, orange, CA 92868, USA. E-mail: JMNeutelaol. com reçu 19 Septembre 2002 Révisé le 13 Janvier 2003 Accepté 29 Avril 2003. Résumé L'objectif de cette étude prospective, randomisée, en ouvert, le point aveugle-end groupe parallèle, étude multicentrique était de montrer que le telmisartan 80 mg est pas inférieure à une combinaison à dose fixe de 50 mg de losartan / hydrochlorothiazide (HCTZ) 12,5 mg chez les patients souffrant d'hypertension légère à modérée. Le critère de non-infériorité a une différence de traitement de 3,0 mm Hg dans la réduction de 24 h signifie ambulatoire de la pression artérielle diastolique (PAD) à partir de la fin de la période placébo délavage 4 semaines jusqu'à la fin de la 6 semaines de la période de traitement actif. Dans l'analyse en intention de traiter, la réduction moyenne de 24 h DBP était de 8,3 6,7 mmHg chez les patients de telmisartan (n 332) et 10,3 6,3 mmHg chez les patients losartan / HCTZ-traités (n 350). La différence ajustée moyenne de 24 h DBP entre les deux groupes de traitement était de 1,9 mmHg, ce qui permet le rejet de l'hypothèse a priori nulle d'une différence de traitement de 1159) la surveillance ambulatoire de la pression artérielle DBP signifie et brassard creux DBP a confirmé l'hypothèse de non-infériorité du protocole telmisartan 80 mg vs losartan 50 mg / HCTZ 12,5 mg. Les réductions de bureau pressions sanguines mesurées à la dépression chez les patients traités par le telmisartan étaient -16,3 / -9,6 et -18,5 / -11,1 mmHg chez les patients traités par losartan / HCTZ (différence -2,4 / -1,2 mmHg). Il n'y a eu aucune différence entre les profils d'effets secondaires des deux traitements. Mots-clés: telmisartan, losartan / hydrochlorothiazide, AT 1 antagoniste du récepteur, la thérapie de combinaison, MAPA Introduction Il a été clairement démontré que le contrôle adéquat de la pression artérielle chez les patients hypertendus est essentiel afin de réduire les maladies coronariennes. 1, 2, 3 Malgré cette connaissance, les données à travers le monde ont démontré que le contrôle adéquat de la pression artérielle est atteint en moins de 30 des patients souffrant d'hypertension. 4, 5 multiples facteurs contribuent à ces taux de contrôle pauvres, y compris les facteurs socio-économiques, l'observance des patients et l'évolution des objectifs de la pression artérielle. Cependant, l'efficacité des agents antihypertenseurs et les taux de réponse obtenus avec ces agents restent des éléments essentiels dans la bataille pour atteindre l'objectif des pressions sanguines. Il est pour cette raison qu'il existe un intérêt continu dans le développement de nouveaux agents antihypertenseurs qui ont une plus grande biodisponibilité, la hausse des volumes de distribution, plus demi-vies et sont plus efficaces pour interrompre les voies physiologiques dans une tentative de parvenir à une plus grande efficacité. En outre, étant donné que l'hypertension est une maladie multifactorielle, 6 il y a un mouvement vers une utilisation beaucoup plus tôt de la thérapie combinée à faible dose afin d'atteindre une plus grande efficacité. 7 Le telmisartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine nouvellement disponible. Il a une haute biodisponibilité (4060), une demi-vie de 24 heures, un volume de distribution d'environ 500 litres, se lie étroitement et spécifiquement aux récepteurs AT 1 et peut avoir une certaine activité natriurétique inhérente. 8 Il a été démontré dans des études antérieures pour être un agent anti-hypertenseur extrêmement efficace, produisant un taux de réponse élevé par rapport à d'autres agents anti-hypertenseurs utilisés couramment. 9, 10, 11 Il a également été démontré que conduire à des réductions plus importantes à la fois la pression artérielle systolique (SBP) et la pression artérielle diastolique (PAD) par comparaison avec le losartan. 10 En outre, le telmisartan a un profil pharmacocinétique qui le différencie des autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. Dans l'étude actuelle, nous avons utilisé la surveillance ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) pour comparer telmisartan 80 mg avec losartan 50 mg plus hydrochlorothiazide (HCTZ) 12,5 mg chez les patients avec des stades I et II l'hypertension essentielle (légère à modérée). L'objectif de l'étude était d'évaluer si le telmisartan, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine avec un profil pharmacocinétique favorable, à une dose de 80 mg n'a pas été inférieur à une combinaison à dose fixe de 50 mg de losartan / HCTZ 12,5 mg dans cette population de patients. Patients et méthodes Patients Les patients de plus de 18 ans ont été recrutés dans l'étude si elles avaient légère à modérée hypertension essentielle, définie comme une moyenne assis sang brassard pression 140/95 et 200/114 mmHg (moyenne de trois pressions sanguines assises prises 2 minutes d'intervalle suivant 5 min au repos), et 24 h MAPA moyenne DBP 85 mmHg à la fin d'une période de fiasco de placebo de 4 semaines. Conformité au traitement d'essai a également été nécessaire pour être 80120 au cours de la période de sevrage placebo, évaluée en comptant les comprimés retournés à la clinique. Conception de l'étude Ce fut une, randomisée, en ouvert, Blinded-Endpoint (sonde), groupe parallèle, étude multicentrique prospective. Après une première sélection, tous les patients sont entrés dans une 4 semaines, période placebo lavage simple aveugle, au cours de laquelle un médicament antihypertenseur précédent a été interrompu en fonction de prescrire des renseignements. A la fin de la phase de lavage, 24 h MAPA a été effectuée et les patients admissibles ont ensuite été randomisés pour le traitement par voie orale une fois par jour avec soit le telmisartan 80 mg ou 50 mg de losartan / HCTZ 12,5 mg (combinaison à dose fixe). Ces dosages ont été choisis car ils représentent la première titration recommandée pour chacun de ces agents par leurs insertions de paquet respectives. Les traitements ont été attribués selon l'ordre d'inscription et une liste de randomisation détenu par un tiers. Les patients sont restés sur le traitement actif pendant 6 semaines 24 h MAPA a été répété à la fin de cette période. Les patients ont été invités à prendre leurs médicaments à environ la même heure chaque matin. Le protocole d'étude a été approuvé par le Comité d'éthique local dans chaque centre avant l'initiation, et l'étude a été réalisée en conformité avec les principes de la Déclaration d'Helsinki. Tous les patients ont signé un consentement éclairé approuvé par le comité d'examen institutionnel local avant l'inscription. Les mesures de pression artérielle A 24 h MAPA a été réalisée en utilisant l'appareil SpaceLabs 90207 (SpaceLabs Inc. Redmond, WA, USA). Le dispositif a été placé à 0900 1 h. La pression artérielle a été observée à des intervalles de 20 minutes pendant toute la période d'enregistrement de 24 heures. Les données MAPA ont ensuite été transmises par modem à un point de stockage central de données pour l'analyse en aveugle. des moyens horaires ont été calculés pour chaque patient et utilisées pour calculer les valeurs moyennes de la pression artérielle au cours des intervalles prédéfinis suivants: l'ensemble de la période de 24 h, dernier 6 h de l'intervalle de dosage, de jour (06000559). La moyenne des moyennes horaires individuels dans chaque groupe de traitement a ensuite été calculée pour chaque point final MAPA. En raison de la conception de SONDE de cette étude, les données issues de la MAPA ont été utilisés pour fournir un outil d'observateur indépendant pour l'évaluation de la pression artérielle. Les mesures de base étaient celles recueillies à la fin de la période placebo de lavage. L'efficacité a également été évaluée à partir de mesures de sphygmomanomètre brassard sur la base des changements par rapport au départ auge PAS et la PAD à la fin de 6 semaines de traitement actif. évaluations de la sécurité L'incidence, la sévérité et de la relation de causalité avec le médicament à l'étude ont été enregistrées pour tous les événements indésirables survenus pendant l'étude. En outre, la sécurité a été évaluée à partir des examens physiques, des tests de laboratoire standard, les changements dans la fréquence cardiaque et ECG à 12 dérivations. Analyses statistiques L'objectif principal de cette étude était de montrer que le telmisartan 80 mg n'a pas été inférieur à la combinaison à dose fixe de 50 mg de losartan / HCTZ 12,5 mg dans la réduction moyenne de 24 h ambulatoires DBP par rapport aux niveaux de base après 6 semaines de traitement. Cela devait être accompli par le rejet d'une hypothèse nulle a priori que les différences entre les deux médicaments seraient 3 mmHg en moyenne 24 h ambulatoires DBP en utilisant un unilatéral 95 intervalle de confiance, avec un niveau de signification de 0,05. Si la limite supérieure de cet intervalle est supérieur à 3 mm de Hg, l'hypothèse nulle ne sera pas rejetée. Conformément à la conception de l'étude PROBE, les analyses de la fin primaire des données ponctuelles ont été réalisées avant unblinding des groupes de traitement à laquelle les patients ont été assignés. pointswere final secondaire a également comparé. Résultats Patients Cette étude multicentrique internationale a été menée dans 10 pays (Belgique, Danemark, Finlande, France, Allemagne, Pays-Bas, Norvège, Afrique du Sud, Espagne et Royaume-Uni) à 67 sites investigateurs. Un total de 1285 patients ont été criblées pour l'étude, et 714 patients ont été randomisés. Sur les 571 patients qui ne remplissent pas les critères de randomisation, la grande majorité ont été exclus parce que moyenne 24 h DBP était inférieure à 85 mmHg. Sur les 714 patients qui remplissaient les critères d'inscription, 351 ont été randomisés pour recevoir telmisartan et 363 ont été randomisés pour recevoir losartan / HCTZ. Il n'y avait pas de différences significatives dans la démographie ou les caractéristiques de base entre les groupes de traitement (tableau 1). Un total de 690 patients ont terminé l'étude (338 dans le bras telmisartan et 352 dans le / bras de HCTZ losartan). Au total, 11 patients (huit traités par le telmisartan et trois traités avec le losartan / HCTZ) ont abandonné le traitement en raison d'événements indésirables, trois patients (deux traités avec le telmisartan et l'un traité avec losartan / HCTZ) abandonnées en raison du manque de contrôle effectif de la pression artérielle et 10 patients (trois traités avec telmisartan et sept traités avec le losartan / HCTZ) soit retiré son consentement ou ont été perdus de vue. les données évaluables MAPA étaient disponibles pour 682 patients (332 dans le groupe de telmisartan et 350 dans le / groupe HCTZ losartan), et des mesures résiduelles de pression artérielle de brassard étaient disponibles pour 703 patients (334 dans le groupe de telmisartan et 359 dans le / groupe HCTZ losartan) . efficacité antihypertensive Les patients traités par le telmisartan avaient des réductions cliniquement significatives de la tension artérielle systolique (-16,3 mmHgbaseline: 164,3 mmHg) et diastolique (-9,6 mmHg de référence: 102,4 mmHg) la pression artérielle de bureau. De même, les patients traités par losartan / HCTZ avaient des réductions significatives dans le bureau SBP (-18.5 mmHg de référence: 163,3 mmHg) et DBP (-11.1 mmHg de référence: 102,8 mmHg) (tableau 2). La figure 1 montre les profils signifient MAPA 24 h de DBP horaire moyens mesurés au début et à la fin de la période de traitement actif pour les deux médicaments. Comme on le voit, les deux médicaments ont produit des réductions impressionnantes de DBP qui ont été maintenues tout au long de l'intervalle posologique. La diminution moyenne de 24 h DBP était de 8,3 6,7 mmHg (référence: 93,2 6,7 mmHg) chez les patients de telmisartan et 10,3 6,3 mmHg (référence: 93,8 6,6 mmHg) dans losartan / HCTZ patients traités (tableau 2). Cela équivalait à une différence moyenne de -1.9 mmHg en 24 h réductions de DBP entre les groupes de traitement, ajusté en fonction des valeurs de base et pays (à sens unique 95 intervalle de confiance: -2.7). Comme l'intervalle de 95 confiance exclu une différence de plus de 3,0 mmHg de traitement, l'hypothèse nulle peut être rejetée, soit la réduction de la moyenne DBP avec le telmisartan 80 mg n'a pas été inférieure à celle avec le losartan 50 mg / HCTZ 12,5 mg. Moyenne des profils MAPA 24 h de moyens de DBP horaires (liés à la dose de temps) au début et à la fin de l'étude pour le telmisartan 80 mg et 50 mg de losartan / HCTZ 12,5 mg. la figure pleine et la légende (29K) La réduction moyenne de 24 h SBP était -13.2 10.2 mmHg (référence: 150,1 14,1 mmHg) dans le groupe de traitement de telmisartan et -17.1 10.3 mmHg (référence: 150,6 13,3 mmHg) dans le losartan / traitement HCTZ groupe (tableau 2). La différence ajustée en moyenne sur 24 h SBP entre les groupes était -3.8 mmHg (-5,0). Aucun des traitements médicamenteux produites modifications cliniquement significatives de la fréquence cardiaque: 24 h la fréquence cardiaque moyenne a augmenté de 0,1 6,6 bpm chez les patients de telmisartan et de 1,1 6,0 bpm en losartan / patients HCTZ-traités (tableau 2). Les réductions de la pression sanguine étaient cohérentes pendant les 24 h intervalle de dosage avec les deux régimes médicamenteux. Pour comparer la durée d'action des deux agents, signifie une réduction de la pression artérielle ont été calculées au cours des 6 dernières heures de l'intervalle posologique (tableau 2). La réduction moyenne de la PAD au cours de cette période a été de 7,2 8,3 mmHg dans le groupe de traitement de telmisartan et 9,3 7,6 mmHg dans le groupe de traitement losartan / HCTZ. De même, la SBP a été réduite de 11,6 à 12,0 mmHg chez les patients de telmisartan et de 15,5 11,2 mmHg chez les patients losartan / HCTZ traités. Ainsi, la diminution de la pression artérielle au cours des dernières heures de l'intervalle de dosage étaient semblables à ceux de plus de 24 h, ce qui indique un contrôle en douceur pendant toute la période entre les doses. Les réductions moyennes de la pression artérielle pendant les heures du matin (06001159) ont également été calculées (tableau 2). Le contrôle adéquat de la pression artérielle est hautement souhaitable au cours de cette période car il est en corrélation avec le temps de pic d'incidence des accidents vasculaires cérébraux non-emboliques et d'infarctus du myocarde. Moyenne PAS / PAD a diminué de 14,0 à 11,9 / 8,5 7,8 mmHg dans le groupe de traitement de telmisartan et de 16,9 à 11,6 / 10,1 7,3 mmHg dans le / groupe de traitement HCTZ de losartan. Ces réductions de la pression artérielle étaient également similaires aux 24 h réductions moyennes, ce qui indique un contrôle souple et efficace au cours de ces heures critiques. Les changements moyens dans la journée (06000559) PAS et la PAD sont également présentés dans le tableau 2. Systoliques et diastoliques charges charge systolique et diastolique est définie comme une mesure du nombre de SBP et DBP lectures qui sont anormalement élevés sur une période de 24 h (traitement SBP a entraîné des réductions de 37 24 et 32 ​​20, respectivement. Sécurité Les deux régimes de traitement ont été bien tolérées. au cours des 6 semaines de traitement actif, l'incidence globale des événements indésirables a été 88/351 (25.1) dans le groupe telmisartan et 91/363 (25.1) dans le / groupe HCTZ losartan. le tableau 3 présente les effets indésirables survenant . dans 1 des patients L'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux était comparable entre les deux groupes de traitement: 3.1 pour telmisartan et 2,8 pour losartan / HCTZ événements indésirables ont été considérés comme liés à la drogue dans 20/351 (5,7) des patients atteints de telmisartan. et 25/363 (6,9) des losartan / patients HCTZ traités les événements indésirables les plus fréquents liés à la drogue ont été des céphalées, augmentation de la transpiration, des vertiges et des étourdissements Six patients ont connu un événement indésirable grave au cours du traitement actif:.. cinq dans le groupe telmisartan (arthrite, hemiparaesthesia, ulcère duodénal, le myélome multiple et ureterolithiasis) et un dans le losartan / HCTZ groupe (urolithiase détérioration). Aucun de ces événements indésirables graves a été considéré comme lié au médicament de l'étude. Pas cliniquement importants changements de base dans les paramètres de laboratoire ont été observées dans les deux groupes de traitement pendant l'étude. Discussion Dans cette étude, nous avons démontré que le telmisartan 80 mg en monothérapie et 50 mg de losartan / HCTZ 12,5 mg à dose fixe thérapie de combinaison produit une réduction très significative en moyenne 24 h ambulatoires DBP, qui sont maintenues tout au long de l'ensemble de l'intervalle de dosage. En outre, la réduction moyenne de 24 h ambulatoires DBP chez les patients recevant le telmisartan était seulement 1,9 mmHg inférieure à la réduction chez les patients recevant losartan / HCTZ. La définition exacte d'une différence cliniquement significative de la pression artérielle dans la population générale est clairement ouverte au débat. L'objectif du traitement antihypertenseur, cependant, devrait être de réaliser le contrôle de la pression artérielle comme il est stipulé dans les lignes directrices de gestion. Une différence de 3 mmHg dans la réduction de la moyenne de 24 h ambulatoires DBP comme la définition de non-infériorité entre telmisartan 80 mg vs losartan 50 mg / HCTZ 12,5 mg (l'objet principal de cette étude) a été choisie repose principalement sur ce qui avait été utilisé dans études précédentes. 12, 13 Les résultats de certaines études, telles que l'étude UK Prospective Diabetes (UKPDS) et l'étude Hypertension Optimal Treatment (HOT) 1, 3 indiquent un avantage particulier de plus intensive la réduction de la pression artérielle chez les diabétiques hypertendus. Cependant, dans la population globale HOT, aucune différence n'a été observée dans l'événement ou de mortalité cardio-vasculaires parmi les trois groupes cibles (dont DBP a été réduit de 20,3, 22,3 et 24,3 mmHg, respectivement). D'autre part, une analyse des données combinées provenant de la Framingham Heart Study et de la Santé nationale et Nutrition Examination Survey (NHANES) II a également montré qu'une faible réduction de la DBP, de seulement 2 mmHg, produirait une réduction substantielle de la incidence des événements cardiovasculaires primaires au sein de la communauté. 14 Ainsi, même de petites différences dans la réduction de la pression artérielle peuvent avoir des conséquences importantes du point de vue de la santé publique. Divers résultats des études au cours des dernières années ont montré que SBP est un puissant facteur prédictif de l'attente de la maladie cardiovasculaire, 15 telle que même de petites réductions SBP peuvent produire un impact clinique important dans les populations de patients spécifiques. Par conséquent, il est maintenant davantage l'accent sur la réduction de la pression d'impulsion, en particulier chez les personnes âgées. Lorsque l'étude actuelle a été conçue (Janvier 1998), systolique non-infériorité n'a pas été incluse comme point final primaire qui, rétrospectivement, est regrettable. Cependant, la présente étude ne comprenait pas spécifiquement les patients âgés ou les personnes à risque élevé d'événements cardiovasculaires. Par conséquent, d'autres études sont nécessaires. Des études antérieures ont choisi une moyenne de 24 h SBP de 5 mmHg comme une définition de non-infériorité. 12, 13 Dans la présente étude, la différence moyenne de 24 h SBP entre les deux groupes de traitement était de 3,8 mmHg, qui tombe dans cette définition. Dans cette étude, le telmisartan, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine nouvellement disponibles, les réductions produites en moyenne 24 h DBP qui étaient, selon la définition du protocole, ne sont pas inférieures à celles produites par un agent de combinaison à faible dose (losartan, plus HCTZ). Les conclusions de l'étude peuvent être liés au fait que le telmisartan est un médicament à action prolongée qui se lie étroitement à récepteurs AT 1. Avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 24 h, le telmisartan a une demi-vie plus longue de l'une quelconque des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II est disponible pour le traitement de l'hypertension. 16, 17 En outre, le telmisartan est hautement lipophile et pénètre par conséquent efficacement dans les tissus. Il est crucial dans la gestion de l'hypertension à utiliser des agents qui sont administrés sur une base une fois par jour. Les taux de conformité ont été montré pour être plus élevé chez les patients traités avec des agents une fois par jour par rapport à ceux traités avec des médicaments qui nécessitent un dosage plus fréquent. Il est cependant essentiel pour sélectionner des médicaments une fois par jour qui fournissent un contrôle effectif sur l'ensemble de la période de 24 h. Plusieurs des agents antihypertenseurs actuellement commerTadalafilés et utilisés comme traitements une fois par jour ont tendance à perdre l'efficacité dans la finale 41159), lorsque le risque cardio-vasculaire est le plus grand. Les réductions de la pression sanguine pendant la période matinale étaient semblables aux 24 h réduction de la pression artérielle moyenne, ce qui indique une diminution progressive de la pression sanguine qui a été maintenue pendant l'intervalle de dosage. Il n'y a eu aucune différence entre les profils d'effets secondaires des médicaments. Il est maintenant bien accepté que les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine sont des médicaments extrêmement bien tolérés, et il est intéressant de noter que l'ajout d'une petite dose d'HCTZ à losartan n'a pas eu d'impact négatif sur son profil d'effets secondaires. Cela démontre l'un des avantages de la thérapie de combinaison à faible dose: il assure le contrôle de la pression artérielle efficace avec moins d'effets dose-dépendants secondaires en raison de la possibilité d'obtenir un contrôle de la pression artérielle suffisante avec des doses plus faibles de l'agent de composant (HCTZ dosé à 12,5 mg) . Dans une étude de suivi avec les patients de la présente étude, l'ajout de HCTZ 12,5 mg à 80 mg de telmisartan a été particulièrement efficace pour améliorer encore l'efficacité antihypertensive. 20 En conclusion, la présente étude a démontré des réductions efficaces en ambulatoire moyenne DBP plus de 24 h et d'autres intervalles prédéterminés de la période de surveillance de la MAPA chez des patients traités par le telmisartan 80 mg. Les critères de protocole prédéfinis pour la non-infériorité de telmisartan 80 mg par rapport à la combinaison à dose fixe de 50 mg de losartan / HCTZ 12,5 mg ont été obtenus dans cette étude. Les deux telmisartan et losartan / HCTZ fourni un contrôle efficace de la pression artérielle sur 24 h avec une administration quotidienne. En outre, les deux traitements ont été très bien tolérés. Sécurité, l'efficacité et la durée de l'action sont des facteurs essentiels nécessaires pour assurer un contrôle adéquat de la pression artérielle. Ainsi, le telmisartan, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine plus récente, est un ajout très utile à notre arsenal pour la gestion des patients atteints d'hypertension légère à modérée et une alternative importante que le traitement de première ligne de cette maladie. Références Hansson L et al. Effets de la diminution intensive de la pression artérielle et de l'aspirine à faible dose chez les patients atteints d'hypertension: principaux résultats du traitement optimal Hypertension (HOT) Essai randomisé. Lancet 1998 351. 17551762. 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